Глутамат и аспартат

Глутамат

В тканях мозга глутамат обнаруживается в больших концентрациях, чем дофамин и серотонин. Глутамат выявлен почти в 40% терминалей синапсов нейронов мозга, включая все кортикальные пирамидальные нейроны и нейроны таламуса, при этом его основную часть не принято считать нейротрансмиттером. Однако глутамат в то же время является основным медиатором, регулирующим и активирующим процессы возбуждения у млекопитающих.

В пирамидных нейронах глутамат первоначально образуется из глутамина при помощи активируемой фосфатом фермента глутаминазы.

Большая часть глутамата, высвобождаемая нейронами, захватывается глиальными клетками и превращается здесь в глутамин, который затем вновь возвращается в нейроны, превращаясь в глутамат.

Глутаминовая кислота регулирует пластичность синапсов, рост и развитие нейронов, принимает участие в процессах запоминания, обучения и регуляции движений.

Проекции глутаматергической системы обнаруживаются в базальных ганглиях и лимбической системе.

Рецепторы, чувствительные к глутамату, делятся на два типа: ионотропные и метаботропные.

Рецепторы глутамата

  • NMDA-рецепторы
  • PCP-рецепторы
  • AMPA-рецепторы
  • рецепторов, облегчающая выделение глутамата из пресинаптических терминалей и постсинаптическую нейротрансмиссию NMDA
  • II — группа рецепторов, ограничивающая трансмиссию глутамата
  • III — группа рецепторов, ограничивающая трансмиссию глутамата

Ионотропные рецепторы дифференцируются на основе их чувствительности к синтетическому деривату глутамата NMDA, AMPA (альфа-амино 3-гидрокси-5-метил-4-изоксизолепропионовая кислота) и каинату.

Метаботропные рецепторы (G-протеин) принимают участие в регуляции нейромодулирующего эффекта глутамата.

Одним из основных рецепторов глутамата, представляющих ее центральный компонент глутаматергической системы, считается NMDA-рецептор.

Согласно современным представлением, NMDA-рецептор принимает участие в механизме галлюцинаторного эффекта, спровоцированного интоксикацией фенциклидином.

Дисфункция глутаматергической системы

  1. Когнитивные нарушения
  2. Негативная симптоматика
  3. Расстройство моторной регуляции
  4. Психомоторное возбуждение

Глутаматергическая система оказывает тормозящее влияние на дофаминергическую систему и сложное, чаще активирующее, действие на активность серотонинергических нейронов, в частности, выполняя роль возбуждающего медиатора лимбической коры. В свою очередь, дофаминергическая система оказывает влияние на активность глутаматергической системы в стриатуме и кортексе. Напомним, что дофаминергическая система активируется глутаматергической системой и тормозится через промежуточные соединения ГАМК-ергической системы.

Для выявления влияния нейромедиаторов на развитие шизофрении необходимо проводить лабораторные обследования пациентов

Эти нейротрансмиттерные системы с помощью сложных механизмов взаимодействуют между собой, обеспечивая при этом оптимальное функционирование нейрональных сетей лобно-височно-таламических областей мозга. Сбой в глутаматергической системе, например, вследствие регулярного приема каннабисса, искажает взаимодействие других систем нейромедиаторов, в частности, проявляясь синдромом гиперактивности дофаминергической системы, который, как известно, характеризуется продуктивной психотической симптоматикой.

По мнению некоторых исследователей, «дофаминовый эндофенотип шизофрении» как бы вторично способен на протяжении длительного времени вызывать гипофункцию NMDA-системы и ухудшать трансмиссию этого медиатора. Непрерывное усиление активности глутаматергической системы приводит к уменьшению синтеза синаптических протеинов, тем самым понижая жизнеспособность нейронов. При этом они не погибают, но функционируют как бы в в ослабленном режиме.

Специфичный транспортер неорганического фосфора локализован избирательно на терминалях глутаматергических нейронов.

Роль глутаминовой кислоты в патогенезе шизофрении стала интересовать исследователей после обнаружения глутамат антагонистических эффектов у некоторых препаратов (фенциклидин, кетамин ) (Chen G., Weston J., 1960). Интерес к глутамату заметно усилился после выяснения роли, так называемых «генов риска шизофрении»: дисбендина и нейрегулина в системе, охраняющей рецепторы глутамата.

В дальнейшем, при шизофрении было обнаруженно значительное ослабление активности глутаматергической системы в области фронтальной коры, что, предположительно, могло вести к снижению активности глутаматергической передачи, нарушению структуры рецепторов NМДА, расположенных на кортиколимбических ГАМК-ергических нейронах. Предполагалось, что сдерживающая сторона глутамата, регулирующего активность нейротрансмиттеров, при этом слабела и в конечном итоге способоствовала увеличению выброса дофамина.

Многие исследователи отмечают, что при шизофрении изменения глутаматной системы затрагивают транспорт и метаболизм глутамата.

Уровень глутамата снижен в спинномозговой жидкости больных шизофренией.

Магнитно-резонансная спектроскопия обнаружила снижение глутаматной активности в пирамидальных нейронах префронтальной области коры мозга. Некоторые изменения, обнаруженные в структурах мозга больных шизофренией, отражаются в тромбоцитах периферической крови, в которых обнаружены компоненты глутаматной системы, в частности, ферменты метаболизма глутамата: белок, подобный глутаматсинтетазе и глутаматдегидрогеназа.

В исследовании Г.Ш. Бурбаевой. с соавт. (2007) была выявлена достоверная положительная корреляция количества белка, подобного глутамитсинтетазе с баллами по шкале PANSS негативной симптоматики, особенно по таким симптомам, как плохая коммуникабельность, притупленный аффект, эмоциональная отгороженность и отрицательная корреляция с возбуждением и выраженностью идей величия. Ученые также выявили наличие положительной корелляции между выраженностью эмоциональной отгороженности и количеством глутаматдегидрогеназы. На основании результатов исследования был сделан вывод, что количество белка, подобного глутаматсинтетазе, в тромбоцитах дает возможность предсказать эффективность терапии антипсихотиками в отношении негативной симптоматики.

В настоящее время теорию токсикоза связывают с нарушением активности рецепторов глутаматной системы.

М.Я. Серейский (1941), И.Г. Равкин (1956), С.Г. Жислин (1965) в своей токсико — гипоксической теории патогенеза шизофрении, придавали важное значение тканевой гипоксии мозга, недостаточности его кровоснабжения, особенно характерной для кататонии. В данной теории существенное значение уделялось исследованию тканевой гипоксии, окислительным процессам тканей мозга, изменению углеводного-фосфорного обмена, нарушению общего обмена.

Ранее предполагали, что при шизофрении имеют место патология со стороны азотистого обмена и нарушение ферментативных процессов в ЦНС. К развитию токсического процесса и гипоксии, по его мнению, могут привести соматические болезни, инфекционные, эндокринные нарушения, травмы черепа, наследственные заболевания и даже психогенные травмы.

Отметим, что обменные процессы при шизофрении также изучали отечественные психиатры Л.И. Ландо, А.Е. Кульков и др.

Современная гипотеза внешнего токсикоза является одной из наиболее популярных теорий патогенеза шизофрении. Согласно данной теории, в условиях токсикоза нормальный процесс трансмиссии между нейронами нарушается. Вместо обычного процесса возбуждения складывается ситуация «смертельно возбужденных нейронов», которую невозможно контролировать. Включения механизма возбуждения как бы не вовремя или без адекватного контроля приводит к тому, что важные синапсы или даже целые группы нейронов разрушаются, что проявляется дегенерацией нервной ткани (Stahl S., 2001).

Полагают, что экзотоксический процесс запускается патологическим процессом, вызывающим избыточную глутаматную активность. Это приводит к чрезмерному открытию кальциевых каналов с последующим отравлением клетки избыточным количеством кальция и образованию свободных радикалов. Последние атакуют клетку, негативно воздействуя на ее мембрану и органеллы, в конечном счете разрушая ее (Stahl S., 2001). Подтипом глутаматного рецептора, опосредующего дегенеративное экзотоксическое отравление, считается подтип NМДА (Н-метил-D-аспартат).

Читайте также:
Бужирование мочеиспускательного канала

В последнее время американские ученые университета в Балтиморе предложили новую патофизиологическую модель шизофрении, построенную на основе эффекта кетамина (анестетик, широко применяющийся в стоматологии) и фенциклидина на NMDA-рецепторы. Фенциклидин и кетамин являются антагонистами этих рецепторов. Они блокируют ионные каналы (некоторые исследователи полагают, что в качестве вторичных внутриклеточных посредников действия глутамата выступают ионы кальция) и могут вызывать изменение восприятия и когнитивные нарушения, напоминающие симптоматику шизофрении.

Узнайте больше о симптомах шизофрении

С помощью ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) было обнаружено, что кетамин увеличивает объем регионарного мозгового кровотока в передней поясной коре и уменьшает кровоток в гиппокампе и мозжечке. Создается впечатление, что гипоглутаматергическое состояние первоначально развивавается в гиппокампе. Это угнетает передачу возбуждающих импульсов в область передней поясной извилины и височной коры. Интересно отметить, что носители гаплотипа риска шизофрении, в частности, нейрегулина 1, как правило, отличаются небольшими размерами гиппокампа. По мнению F. Ebner et al., (2006) осложнения, разививающиеся во время беременности и родов, могут также способствовать уменьшению объема гиппокампа, что увеличивает риск развития шизофрении.

Имеются сведения об увеличении в мозге больных шизофренией числа NMDА. Изменения обнаруживаются в некоторых кортикальных образованиях, включая префронтальную кору могут свидетельствовать об ослаблениие их иннервации глутаматом. Возможно, это ослабление cвязано как с морфологическими, так и функциональными изменениями в данной области коры мозга.

Препараты, блокирующие кальциевые электроуправляемые каналы, эффективны при патологическом возбуждении, но при этом они практически не влияют на электрическую активность нейронов.

С терапевтической точки зрения, представляет интерес эффективность агонистов глутаматных рецепторов (глицин, циклосерин, особенно в отношении негативной симптоматики, наблюдающейся в процессе терапии шизофрении этими препаратами (Deakin J., 2000; Tuominen H. et al., 2005; Carpenter W. et al., 2005).

В последнее время получены данные о корригирующем влиянии нифедипина в отношении когнитивных нарушений, вызванных приемом галоперидола (Джуга Н.П., 2006).

Самый главный нейромедиатор

Физиолог Вячеслав Дубынин о передаче сенсорики, NMDA-рецепторах и свойствах глутаминовой кислоты.

dubynin.jpg

В основе работы мозга лежит взаимодействие нервных клеток, а они разговаривают друг с другом с помощью веществ, которые называются медиаторами. Медиаторов довольно много, например ацетилхолин, норадреналин. Один из важнейших медиаторов, а может быть, и самый главный, называется глутаминовая кислота, или глутамат. Если посмотреть на строение нашего мозга и на то, какие вещества используют разные нервные клетки, то глутамат выделяют где-то 40% нейронов, то есть это очень большая доля нервных клеток.

С помощью выделения глутамата в нашем мозге, головном и спинном, передаются основные информационные потоки: все, что связано с сенсорикой (зрение и слух), память, движение, пока оно не дошло до мышц, – все это передается с помощью выделения глутаминовой кислоты. Поэтому, конечно, данный медиатор заслуживает особого внимания и очень активно изучается.

По своей химической структуре глутамат – это довольно простая молекула. Он является аминокислотой, причем пищевой аминокислотой, то есть сходные молекулы мы получаем просто в составе тех белков, которые едим. Но надо сказать, что пищевой глутамат (из молока, хлеба или мяса) в мозг практически не проходит. Нервные клетки синтезируют это вещество прямо в окончаниях аксонов, прямо в тех структурах, которые входят в состав синапсов, «по месту» и дальше выделяют для того, чтобы передавать информацию.

Сделать глутамат очень просто. Исходным материалом служит α-кетоглутаровая кислота. Это очень распространенная молекула, она получается по ходу окисления глюкозы, во всех клетках, во всех митохондриях ее много. И дальше на эту α-кетоглутаровую кислоту достаточно пересадить любую аминогруппу, взятую от любой аминокислоты, и вот уже получается глутамат, глутаминовая кислота. Глутаминовая кислота может еще синтезироваться из глутамина. Это тоже пищевая аминокислота, глутамат и глутамин очень легко превращаются друг в друга. Например, когда глутамат выполнил свою функцию в синапсе и передал сигнал, дальше он разрушается с образованием глутамина.

Глутамат – это возбуждающий медиатор, то есть он всегда в нашей нервной системе, в синапсах, вызывает нервное возбуждение и дальнейшую передачу сигнала. Этим глутамат отличается, например, от ацетилхолина или норадреналина, потому что ацетилхолин и норадреналин в одних синапсах могут вызывать возбуждение, в других – торможение, у них более сложный алгоритм работы. А глутамат в этом смысле более прост и понятен, хотя такой уж совсем простоты вы не найдете, поскольку к глутамату существует порядка 10 типов рецепторов, то есть чувствительных белков, на которые действует эта молекула, и разные рецепторы с разной скоростью и с разными параметрами проводят глутаматный сигнал.

Эволюция растений нашла целый ряд токсинов, действующих на глутаматные рецепторы. Для чего это растениям, в общем, достаточно понятно. Растения, как правило, против того, чтобы их ели животные, соответственно, эволюция придумывает некие защитные токсические конструкции, которые останавливают травоядных. Наиболее сильные растительные токсины связаны с водорослями, и именно токсины водорослей способны очень мощно влиять на глутаматные рецепторы мозга и вызывать тотальное возбуждение и судороги. Получается, что суперактивация глутаматных синапсов – это очень мощное возбуждение мозга, судорожное состояние. Наверное, самая известная молекула в этом ряду называется домоевая кислота, она синтезируется одноклеточными водорослями – есть такие водоросли, они живут в западной части Тихого океана, на побережье, например, Канады, Калифорнии, Мексики. Отравление токсином этих водорослей весьма и весьма опасно. А это отравление иногда случается, потому что одноклеточными водорослями питается зоопланктон, всякие мелкие рачки или, например, двустворчатые моллюски, когда фильтруют воду, втягивают в себя эти водорослевые клетки, а дальше в какой-нибудь мидии или устрице оказывается слишком высокая концентрация домоевой кислоты, и можно серьезно отравиться.

Читайте также:
Повышены сегментоядерные нейтрофилы – причины и лечение

Зарегистрированы даже смертельные случаи среди людей. Они, правда, единичные, но тем не менее это говорит о мощи данного токсина. И весьма характерным является отравление домоевой кислотой в случае птиц. Если какие-то морские птицы, которые едят опять же мелкую рыбешку, питающуюся зоопланктоном, слишком много получают домоевой кислоты, то возникает характерный психоз: какие-нибудь чайки или пеликаны перестают бояться крупных объектов и, наоборот, на них нападают, то есть становятся агрессивными. Была целая эпидемия таких отравлений где-то в начале 1960-х годов, и сообщения газет об этой эпидемии «птичьих психозов» вдохновили Дафну Дюморье на то, чтобы она написала роман «Птицы», а потом Альфред Хичкок снял классический триллер «Птицы», где вы видите тысячи очень агрессивных чаек, которые мучают главных героев фильма. Естественно, в реальности таких глобальных отравлений не было, но тем не менее домоевая кислота вызывает очень характерные эффекты, и она и подобные ей молекулы, конечно, очень опасны для работы мозга.

Мы едим глутаминовую кислоту и похожий на нее глутамат в большом количестве просто с пищевыми белками. Наши белки, которые входят в состав различных пищевых продуктов, содержат 20 аминокислот. Глутамат и глутаминовая кислота находятся в составе этой двадцатки. Более того, они наиболее распространенные аминокислоты, если тотально посмотреть на строение белков. В итоге за день с обычной пищей мы съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутамина. В свое время с очень большим трудом поверили, что глутамат выполняет функции медиатора в мозге, потому что получается, что вещество, которое мы буквально в лошадиных дозах потребляем, в мозге выполняет такие тонкие функции. Была такая логическая нестыковка. Но потом поняли, что, собственно, пищевой глутамат в мозг практически не проходит. За это нужно благодарить структуру, которая называется гематоэнцефалический барьер, то есть специальные клетки окружают все капилляры, все мелкие сосуды, которые пронизывают мозг, и довольно жестко контролируют движение химических веществ из крови в нервную систему. Если бы не это, то какая-нибудь съеденная котлета или булочка вызывала бы у нас судороги, а это, естественно, никому не нужно. Поэтому пищевой глутамат почти не проходит в мозг и, действительно, синтезируется для того, чтобы выполнять медиаторные функции прямо в синапсах. Тем не менее если много глутамата одномоментно съесть, то небольшое количество все-таки проникает в мозг. Тогда может возникнуть небольшое возбуждение, эффект которого сравним с чашкой крепкого кофе. Такое действие высоких доз пищевого глутамата известно, и оно возникает довольно часто, если человек использует глутамат в больших количествах как пищевую добавку.

Дело в том, что наша вкусовая система очень чувствительна к глутамату. Опять же это связано с тем, что глутамата много в белках. Получается, что эволюция вкусовой системы, настраиваясь на химический анализ пищи, именно глутамат выделила как признак белковой еды, то есть мы должны есть белок, потому что белок – это главный строительный материал нашего тела. Точно так же глюкозу наша вкусовая система научилась очень хорошо детектировать, потому что глюкоза и подобные ей моносахариды – это главный источник энергии, а белок – главный строительный материал. Поэтому вкусовая система настроилась на идентификацию глутамата именно как сигнала о белковой пище, и наряду с кислым, сладким, соленым, горьким вкусами у нас есть на языке чувствительные клетки, которые реагируют именно на глутамат. И глутамат – это всем известная еще и так называемая вкусовая добавка. Называть его усилителем вкуса не совсем правильно, потому что у глутамата свой собственный вкус, который по значимости так же велик, как горькое, кислое, сладкое и соленое.

Надо сказать, что о существовании глутаматного вкуса известно уже более ста лет. Японские физиологи открыли этот эффект благодаря тому, что в японской и китайской кухне глутамат (в виде соевого соуса или соуса, который делается из морской капусты) используется очень давно. Соответственно, возник вопрос: почему они такие вкусные и почему вкус этот так отличается от стандартных вкусов? Дальше были открыты глутаматные рецепторы, а потом глутамат уже стали использовать практически в чистом виде (Е620, Е621 – глутамат натрия), для того чтобы добавлять в самую разную еду. Порой бывает так, что глутамат начинают обвинять во всех смертных грехах, называют «очередной белой смертью»: соль, сахар и глутамат – белая смерть. Это, конечно, сильно преувеличено, потому что еще раз повторю: в течение дня мы с обычной едой съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутаминовой кислоты. Поэтому если вы немного добавите глутамата в пищу для появления этого мясного вкуса, в этом нет ничего страшного, хотя, конечно, избыток неполезен.

К глутамату, действительно, много рецепторов (около 10 типов рецепторов), которые с разной скоростью проводят глутаматные сигналы. И эти рецепторы изучаются прежде всего с точки зрения анализа механизмов памяти. Когда в нашем мозге и в коре больших полушарий возникает память, это реально означает, что между нервными клетками, передающими какой-то информационный поток, начинают активнее работать синапсы. Основной механизм активации работы синапсов – это увеличение эффективности глутаматных рецепторов. Анализируя разные глутаматные рецепторы, мы видим, что разные рецепторы по-разному меняют свою эффективность. Наверное, наиболее изученные – так называемые NMDA-рецепторы. Это аббревиатура, она расшифровывается как N-метил-D-аспартат. Этот рецептор реагирует на глутамат и NMDA. Для NMDA-рецептора характерно то, что он способен блокироваться ионом магния, и если к рецептору присоединен ион магния, то этот рецептор не функционирует. То есть вы получаете синапс, в котором есть рецепторы, но эти рецепторы выключены. Если по нейросети прошел какой-то сильный, значимый сигнал, то ионы магния (их еще называют магниевыми пробками) отрываются от NMDA-рецептора, и синапс начинает буквально мгновенно работать в разы эффективнее. На уровне передачи информации это как раз и означает запись некого следа памяти. В нашем мозге есть структура, которая называется гиппокамп, там как раз очень много таких синапсов с NMDA-рецепторами, и гиппокамп является, пожалуй, наиболее исследуемой с точки зрения механизмов памяти структурой.

Читайте также:
Повышены эозинофилы у взрослого - причины и лечение

Но NMDA-рецепторы, появление и уход магниевой пробки – это механизм кратковременной памяти, потому что пробка может уйти, а потом вернуться – тогда мы что-то забудем. Если формируется долговременная память, там все гораздо сложнее, и там работают другие типы глутаматных рецепторов, которые способны с мембраны нервной клетки передавать сигнал прямо на ядерную ДНК. И получив этот сигнал, ядерная ДНК запускает синтез дополнительных рецепторов в глутаминовой кислоте, и эти рецепторы встраиваются в синаптические мембраны, и синапс начинает работать эффективнее. Но это происходит уже не мгновенно, как в случае выбивания магниевой пробки, а требует нескольких часов, требует повторов. Но зато уж если это случилось, то всерьез и надолго, и это основа нашей долговременной памяти.

Конечно, фармакологи используют глутаматные рецепторы, для того чтобы влиять на различные функции мозга, в основном для понижения возбуждения нервной системы. Очень известен препарат, который называется кетамин. Он работает как вещество для наркоза. Кетамин, кроме того, известен как молекула с наркотическим действием, потому что при выходе из наркоза довольно часто возникают галлюцинации, поэтому кетамин относят еще и к препаратам галлюциногенного, психоделического действия, с ним очень непросто. Но в фармакологии такое часто бывает: вещество, являющееся необходимейшим лекарственным препаратом, обладает какими-то побочными эффектами, которые в итоге приводят к тому, что нужно распространение и использование этого вещества очень жестко контролировать.

Еще одна молекула очень известна в связи с глутаматом – это мемантин, вещество, способное довольно мягко блокировать NMDA-рецепторы и в итоге понижать активность коры больших полушарий в самых разных зонах. Мемантин используется в довольно широком круге ситуаций. Его аптечное название – «Акатинол». Он используется для того, чтобы понижать тотальный уровень возбуждения, чтобы ослаблять вероятность эпилептических припадков, и, пожалуй, самое активное использование мемантина – это ситуации нейродегенерации и болезнь Альцгеймера.

Об авторе:
Вячеслав Дубынин – доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, специалист в области физиологии мозга.

Глутамат и аспартат

Наиболее распространенный возбуждающий медиатор головного и спинного мозга — аминокислота L-глутамат. Значимый пример возбуждающих нейронов, использующих глутамат в качестве медиатора,— все нейроны, идущие от коры полушарий к белому веществу мозга, независимо от их направления в других частях коры полушарий, ствола или спинного мозга. Глутамат синтезируется из α-кетоглутарата, который, кроме того, служит субстратом для образования ГАМК.

ГАМК — самый распространенный в спинном и головном мозге тормозной медиатор, участвующий в работе приблизительно трети всех синапсов нервной системы. Миллионы ГАМКергических нейронов образуют основную часть вещества хвостатого и чечевицеобразного ядер, их также встречают в большом количестве в околоводопроводном сером веществе, гипоталамусе и гиппокампе. Кроме того, ГАМК выполняет функцию медиатора в крупных клетках Пуркинье, которые являются единственными клетками, выходящими из коры мозжечка. Аксоны клеток Пуркинье спускаются к зубчатому и другим ядрам мозжечка. ГАМК синтезируется из глутамата под действием фермента глутаматдекарбоксилазы.

Третий аминокислотный нейромедиатор — глицин. Глицин участвует в синтезе белков всех тканей организма и представляет собой простейшую аминокислоту, синтезируемую из серина в процессе катаболизма глюкозы. Этот нейромедиатор оказывает тормозное действие преимущественно в синапсах ассоциативных нейронов ствола мозга и спинного мозга.

Аминокислотные медиаторы

Три аминокислотных медиатора.
Глутамат синтезируется из а-кетоглутарата под действием фермента ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т);
γ-аминомасляная кислота (ГАМК) синтезируется из глутамата под действием декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК).
Глицин представляет собой простейшую аминокислоту.

а) Глутамат. Глутамат выполняет функцию нейромедиатора как в ионотропных, так и в метаботропных рецепторах. К ионотропным рецепторам относят АМРА-, каинат- и NMDA-рецепторы, которые получили свои названия благодаря активирующим их синтетическим агонистам: амино-метил-изоксазол-пропионовой кислоте, каинату и N-метил-D-аспартату, соответственно. Каинатные рецепторы редко встречаются изолированно; чаще всего они комбинируются с АМРА-рецепторами и входят в состав АМРА-каинатных (АМРА-К) рецепторов.

Ионотропные рецепторы глутамата. При активации АМРА-К-рецепторов на постсинаптической мембране происходят немедленное поступление большого количества ионов Na + в клетку и выход небольшого количества ионов К + из клетки, что приводит к формированию раннего компонента ВПСП нейрона-мишени, деполяризующего мембрану клетки-мишени от -65 мВ до -50 мВ. Этот процесс приводит к электростатическому «выталкиванию» катионов магния (Mg 2+ ), которые в состоянии покоя «закрывают» ионный канал NMDA-рецептора. Ионы Na+ проходят через ионный канал, происходит формирование потенциала действия.

Важно отметить, что ионы Са 2+ также проникают внутрь клетки и за счет продолжительного периода деполяризации, длительность которого достигает 500 мс от возникновения единичного потенциала действия, активируют Са 2+ -зависимые ферменты, способные изменять структуру клетки-мишени и даже количество ее синаптических контактов. Феномен синаптической пластичности в ответ на активацию рецепторов можно отчетливо проследить в экспериментальных исследованиях на культивируемых срезах гиппокампа крыс. Этот феномен считают основным механизмом развития кратковременной памяти. Например, анальгетик кетамин, блокирующий NMDA-каналы, помимо своего основного действия препятствует формированию памяти.

Характерная особенность многократно повторяющейся активации NMDA-рецепторов — долговременное потенцирование, проявляющееся возникновением ВПСП со значениями, превышающими нормальные показатели даже несколько дней спустя (см. далее — длительная депрессия).

Роль NMDA-рецепторов в развитии феномена глутаматной эксайтотоксичности подтверждена развитием ишемических инсультов у экспериментальных животных. Предполагают, что причиной гибели большого количества нейронов стало избыточное поступление ионов Са 2+ в клетку в ходе следующих событий: ишемия > избыточное поступление ионов Са 2+ в клетку > активация Са 2+ -зависимых протеаз и липаз > разрушение белков и липидов > гибель клетки. Назначение антагониста NMDA-рецепторов сразу же после первичного инсульта позволяет снизить тяжесть ишемического поражения мозга.

Метаботропные глутаматные рецепторы Выделяют более 100 различных метаботропных глутаматных рецепторов. Все метаботропные рецепторы — это внутренние мембранные белки, большинство которых располагается на постсинаптических мембранах и оказывает возбуждающее действие. Некоторые метаботропные рецепторы локализуются на пресинаптической мембране и являются тормозными ауторецепторами.

Читайте также:
Биопсия слизистой мочевого пузыря

Ионотропные глутаматные рецепторы.
(1) При возникновении потенциала действия в области нервного окончания происходит (2) открытие кальциевых каналов (Ca 2+ ).
(3) Под влиянием ионов Ca 2+ синаптические пузырьки приближаются к плазматической мембране.
(4) Молекулы глутамата высвобождаются в синаптическую щель путем экзоцитоза.
(5) Медиатор связывается с AMPA-K-рецепторами, что вызывает открытие ионных каналов и поступление большого количества ионов Na + в клетку, а также выход небольшого количества ионов К + из клетки в результате чего (6) возникает возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), вызывающий деполяризацию значением 20 мВ, что делает возможной (7) активацию NMDA-рецептора глутаматом за счет «выталкивания» из ионного канала рецептора иона Mq24 Через канал NMDA-рецептора проникают ионы Na + и Са 2+ , что приводит к деполяризации клетки.
(8) ВПСП, генерированный NMDA-рецептором, достаточен для (9) усиления потенциалов действия с продолжительным периодом реполяризации за счет повышения внутриклеточной концентрации ионов Са 2+ .
Лекарственные средства и ионотропный ГАМКA-рецептор. Зеленым цветом обозначено действие агонистов, красным цветом—действие антагониста.
Барбитураты, бензодиазепины и этанол вызывают гиперполяризацию клетки за счет воздействия на рецептор.
Бикукуллин—антагонист рецептора. Пикротоксин оказывает прямое действие, закрывая отверстие ионного канала.
Глутаматергический и ГАМКергический синапсы мультиполярного нейрона с шипиковыми дендритами.
Продемонстрирована пространственная суммация возбуждений для каждой пары синапсов.

б) ГАМК. ГАМК-рецепторы могут быть как ионотропными, так и метаботропными.

1. Ионотропные ГАМК-рецепторы. Рецепторы, называемые ГАМКA, расположены в большом количестве в области лимбической доли головного мозга. Каждый рецептор связан с хлорным каналом. При активации ГАМКA-рецепторов хлорные каналы открываются, и ионы Cl- по градиенту концентрации поступают из синаптической щели в цитозоль. Причиной гиперполяризации, при которой достигаются значения -70 мВ и ниже, служит суммация последовательных ТПСП.

Действие седативных снотворных препаратов барбитуровой кислоты и бензодиазепина (например, диазепама) реализуется за счет активации ГАМКA-рецепторов. Аналогично действие этанола (потеря контроля социального поведения под влиянием действия этанола происходит вследствие растормаживания возбуждающих нейронов-мишеней, которые в обычном состоянии «сдерживаются» под действием ГАМКергических влияний). Механизм действия некоторых летучих анестетиков также заключается в связывании рецепторов, за счет чего ионные каналы остаются открытыми более долгое время.

Основной антагонист, занимающий активный центр рецептора, — конвульсант бикукуллин. Другой конвульсант — пикротоксин — связывается с субъединицами белка, в активном состоянии закрывающими ионный канал.

2. Метаботропные ГАМК-рецепторы. Метаботропные рецепторы, получившие название ГАМКВ, равномерно распределены во всех структурах мозга, их также обнаруживают в периферических вегетативных нервных сплетениях. Несмотря на то, что большое количество G-белков этих рецепторов выполняет роль вторичных посредников, значительная часть G-белков оказывает влияние на особый вид постсинаптических калиевых каналов — GIRK-каналы (G-белок-связанные калиевые каналы внутреннего выпрямления). При присоединении медиатора происходит отделение β-субъединицы, которая «выталкивает» ионы К + через GIRK-канал, что приводит к формированию ТПСП.

Ответная реакция этого вида рецепторов нейрона-мишени медленнее и слабее по сравнению с ионофорезом ГАМКA, и для их активации необходима стимуляция большей частоты. В связи с этим считают, что ГАМКA-рецепторы расположены не во внешнем слое синаптической щели, а внесинаптически. Это предположение может быть подтверждено наличием еще одного вида расположенных внесинаптически G-направленных каналов. Эти кальциевые каналы также потенциалозависимые и принимают участие в обеспечении клетки количеством ионов Са 2+ , необходимым для перемещения синаптических пузырьков через пресинаптическую мембрану. При активации G-Са 2+ -лигандного участка связывания происходит закрытие кальциевых каналов, что приводит к снижению влияния потенциала действия, а также к торможению исходного нейрона (источника возбуждения) и других прилежащих глутаматергических нейронов.

В некоторых случаях для лечения заболеваний, связанных с чрезмерным рефлекторным тонусом мышц (мышечная спастичность), применяют инъекции миорелаксанта баклофена (агониста ГАМКВ) в окружающее спинной мозг субарахноидальное пространство. Баклофен проникает в спинной мозг и ингибирует высвобождение глутамата из чувствительных нервных окончаний в основном за счет уменьшения поступления большого количества ионов Са 2+ в клетку, возникающего под влиянием потенциалов действия чрезмерной частоты.

Схема открытия GIRK-канала, расположенного на постсинаптической мембране, G-белком.
(А) Состояние покоя. (Б) ГАМК активирует рецептор, и βγ-субъединица G-белка перемещается по направлению к GIRK-каналу.
(В) βγ-субъединица вызывает высвобождение ионов К + , что приводит к гиперполяризации мембраны.
Высвобождение медиатора и дальнейшие процессы, происходящие в ГАМКергическом нейроне.
(1) Связываясь с ГАМКA-рецепторами, медиатор вызывает гиперполяризацию мембраны нейрона-мишени за счет открытия хлорных (Cl – ) каналов.
(2) Аналогичное действие оказывают связывающиеся с GIRK рецепторы ГАМКВ за счет открытия G-белок-связанных калиевых каналов внутреннего выпрямления (GIRKS).
(3) При связывании ГАМКВ-ауторецепторов уменьшается высвобождение медиатора исходным нейроном за счет закрытия лиганд-G-белок-зависимых кальциевых (Са 2+ ) каналов.
(4) Связывание ГАМКВ-рецепторов соседнего глутаматергического нейрона оказывает аналогичное влияние, опосредованное действием ионов Са 2+ .

3. Обратный захват глутамата и ГАМК. Обратный захват глутамата и ГАМК происходит двумя путями. В левой части каждого рисунка показано, что некоторые молекулы медиатора захватываются из синаптической щели транспортными белками мембраны и помещаются обратно в синаптические пузырьки. В правых частях рисунков изображен захват молекул медиаторов прилежащими астроцитами. Находясь в астроците, глутамат под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин. В процессе последующего транспорта к синаптическому уплотнению глутамат достраивается под действием глутаминазы и помещается в синаптический пузырек. ГАМК превращается в глутамат под действием ГАМК-трансаминазы. В процессе транспорта глутамат трансформируется в глутамин под действием глутаминсинтетазы.

Вернувшись в область синаптического уплотнения, глутамин под действием глутаминазы превращается в глутамат, из которого под действием глутаматдекарбоксилазы синтезируется ГАМК, молекулы которой помещаются в синаптические пузырьки.

Блокирование фермента глутаматдекарбоксилазы лежит в основе известного аутоиммунного заболевания — синдрома «скованного человека».

Схема обратного захвата и повторного синтеза глутамата.
В левой части рисунка происходит обратный захват молекулы глутамата в неизменном виде.
В правой части рисунка (1) глутамат захватывается астроцитами, затем (2) под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин.
(3) Глутамин поступает в нервное окончание, (4) где под действием глутаминазы превращается в глутамат, который (5) возвращается в синаптические пузырьки.
Схема обратного захвата и повторного синтеза ГАМК. В левой части рисунка происходит обратный захват молекулы ГАМК в неизменном виде.
В правой части рисунка ГАМК захватывается астроцитами, затем (1) под действием ГАМК-трансаминазы превращается в глутамат, который (2) под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин.
(3) Глутамин поступает в нервное окончание и под действием глутаминазы образует глутамат.
(4) Глутамат под действием глутаматдекарбоксилазы превращается в ГАМК, которая (5) возвращается в синаптические пузырьки.

Читайте также:
Повышенные лимфоциты в крови у ребенка - причины и лечение

г) Глицин. Глицин синтезируется из серина в процессе катаболизма глюкозы. Основная функция этого нейромедиатора — обеспечение отрицательной обратной связи двигательных нейронов ствола мозга и спинного мозга. При инактивации глицина (например, при отравлении стрихнином) возникают мучительные судороги.

Обратный захват. В области синаптического уплотнения при помощи аксональных белков-переносчиков осуществляется быстрый обратный захват глицина с последующим его помещением в синаптические пузырьки.

Схема отрицательной обратной связи

Схема отрицательной обратной связи: клетки Реншоу ингибируют избыточное возбуждение двигательных нейронов. АХ—ацетилхолин.
(1) Нейрон нисходящего двигательного проводящего пути оказывает возбуждающее действие на двигательный нейрон спинного мозга.
(2) Двигательный нейрон вызывает сокращение мускулатуры.
(3) Возвратная ветвь стимулирует клетку Реншоу.
(4) Клетка Реншоу оказывает ингибирующее влияние, достаточное для предупреждения чрезмерной активации двигательного нейрона.

Очень нервное возбуждение

Обзор

Автор
Редактор

Шестая (и последняя) статья цикла о нейромедиаторах будет посвящена глутамату. Это вещество больше знакомо нам как усилитель вкуса в продуктах, но оно играет важную роль в нашей нервной системе. Глутамат — это самый распространенный возбуждающий нейротрансмиттер в нервной системе млекопитающих вообще и человека в частности.

Молекулы и связи

Глутамат (глутаминовая кислота) является одной из 20 основных аминокислот. Кроме участия в синтезе белков он может выполнять функцию нейромедиатора — вещества, которое передает сигнал от одной нервной клетки к другой в синаптической щели. При этом нужно учитывать, что глутамат, который есть в пище, не проникает через гематоэнцефалический барьер, то есть не оказывает прямого влияния на мозг. Глутамат образуется в клетках нашего тела из α-кетоглутарата путем трансаминирования. Аминогруппа переносится с аланина или аспартата, заменяя кетоновый радикал α-кетоглутарата (рис. 1). В итоге мы получаем глутамат и пируват или щавелевоуксусную кислоту (в зависимости от донора аминогруппы). Два последних вещества участвуют во многих важных процессах: щавелевоуксусная кислота, например, — это один из метаболитов в великом и ужасном цикле Кребса. Разрушение глутамата происходит при помощи фермента глутаматдегидрогеназы, и в ходе реакции образуются уже знакомый нам α-кетоглутарат и аммиак.

Синтез глутамата

Рисунок 1. Синтез глутамата. Глутамат образуется из α-кетоглутарата путем замены кетогруппы на аминогруппу. При проведении реакции в клетках тратится никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ, NADP). Рисунок с сайта lecturer.ukdw.ac.id.

У глутамата, как и у большинства других медиаторов, есть два типа рецепторов — ионотропные (которые открывают мембранную пору для ионов в ответ на присоединение лиганда) и метаботропные (которые при присоединении лиганда вызывают метаболические перестройки в клетке). Группа ионотропных рецепторов делится на три семейства: NMDA-рецепторы, AMPA-рецепторы и рецепторы каиновой кислоты. NMDA-рецепторы так называются, поскольку их селективным агонистом, веществом, избирательно стимулирующим эти рецепторы, является N-метил-D-аспартат (NMDA). В случае AMPA-рецепторов таким агонистом будет α-аминометилизоксазолпропионовая кислота, а каинатные рецепторы избирательно стимулируются каиновой кислотой. Это вещество содержится в красных водорослях и используется в нейробиологических исследованиях для моделирования эпилепсии и болезни Альцгеймера. В последнее время к ионотропным рецепторам стали также добавлять δ-рецепторы: они расположены на клетках Пуркинье в мозжечке млекопитающих. Стимуляция «классических» — NMDA-, AMPA- и каинатных — рецепторов приводит к тому, что калий начинает выходить из клетки, а кальций и натрий поступают в клетку. В ходе этих процессов в нейроне возникает возбуждение, и запускается потенциал действия. Метаботропные же рецепторы связаны с системой G-белков и участвуют в процессах нейропластичности [1]. Под нейропластичностью понимается способность нервных клеток образовывать новые связи друг другом или уничтожать их. Также в понятие нейропластичности включается способность синапсов изменять количество высвобождаемого нейромедиатора в зависимости от того, какие поведенческие акты и мыслительные процессы происходят в данный момент и с какой частотой.

Глутаматная система неспецифична: на глутаминовой кислоте «работает» почти весь мозг. Прочие, описанные в предыдущих статьях, нейромедиаторные системы имели более или менее узкую специфику — например, дофаминовая влияла на наши движения и мотивацию [2]. В случае с глутаматом такого не происходит — слишком широко и неизбирательно его влияние на процессы внутри мозга. Сложно выделить какую-то конкретную функцию, кроме возбуждающей. По этой причине приходится говорить о глутаматной системе как о совокупности большого количества связей в головном мозге. Такую совокупность называют коннектомом. Мозг человека содержит огромное количество нейронов, которые образуют между собой еще большее количество связей. Составить коннектом человека — задача, которая на сегодняшний день науке не под силу. Однако уже описан коннектом червя Caenorhabditis elegans [3] (рис. 2). Поклонники идеи коннектома утверждают, что в человеческих коннектомах записана наша идентичность: наши личность и память. По их мнению, в совокупности всех связей прячется наше «Я». Также «связисты» считают, что после описания всех нейронных связей мы сможем понять причину множества психических и неврологических расстройств, а значит и сможем их успешно лечить.

Коннектом нематоды

Рисунок 2. Коннектом нематоды Caenorhabditis elegans Каждый нейрон червя имеет свое название, а все связи между нейронами учтены и нанесены на схему. В итоге схема выходит запутаннее, чем карта токийского метро. Рисунок с сайта connectomethebook.com.

Как мне кажется, эта идея перспективна. В упрощённом виде связи между нейронами можно представить в виде проводов, сложных кабелей, соединяющих одни нейроны с другими. При поражении этих связей — искажении сигнала, обрыве проводов — может происходить нарушение слаженной работы головного мозга. Такие болезни, возникающие при сбое в нейронных каналах связи, называются коннектопатиями. Термин новый, но за ним скрываются уже известные ученым патологические процессы. Если вам хочется узнать о коннектомах больше, рекомендую прочесть книгу Себастьяна Сеунга «Коннектом. Как мозг делает нас тем, что мы есть» [4].

Читайте также:
Оборудование «БИОСОФТ» — предрейсовый медосмотр для водителей за 3 минуты!

Перегрузка сети

Структура мемантина

Рисунок 3. Структура мемантина. Мемантин является производным углеводорода адамантана (не путайте с адамантом). Рисунок из «Википедии».

В нормально работающем мозге сигналы от нейронов равномерно распределены по всем другим клеткам. Нейромедиаторы выделяются в необходимом количестве, и нет поврежденных клеток. Однако после инсульта (острое поражение) или при деменции (длительно текущий процесс) из нейронов в окружающее пространство начинает выделяться глутамат. Он стимулирует NMDA-рецепторы других нейронов, и в эти нейроны поступает кальций. Приток кальция запускает ряд патологических механизмов, что в итоге приводит к гибели нейрона. Процесс повреждения клеток за счет выделения большого количества эндогенного токсина (в данном случае — глутамата) называется эксайтотоксичностью.

Действие мемантина при альцгеймеровской деменции

Рисунок 4. Действие мемантина при альцгеймеровской деменции. Мемантин снижает интенсивность возбуждающих сигналов, которые приходят от корковых нейронов на ядро Мейнерта. Ацетилхолиновые нейроны, составляющие эту структуру, регулируют внимание и ряд других когнитивных функций. Уменьшение избыточной активации ядра Мейнерта приводит к уменьшению симптомов деменции. Рисунок из [6].

Для того чтобы предотвратить развитие эксайтотоксичности или уменьшить ее влияние на течение болезни, можно назначить мемантин. Мемантин — очень красивая молекула-антагонист NMDA-рецепторов (рис. 3). Чаще всего этот препарат назначают при сосудистой деменции и деменции при болезни Альцгеймера. В норме NMDA-рецепторы заблокированы ионами магния, но при стимуляции глутаматом эти ионы высвобождаются из рецептора, и в клетку начинает проникать кальций. Мемантин блокирует рецептор и препятствует прохождению ионов кальция в нейрон — лекарство оказывает свое нейропротективное действие, снижая общий электрический «шум» в сигналах клетки. При альцгеймеровской деменции, помимо глутамат-опосредованных проблем, снижается уровень ацетилхолина — нейромедиатора, участвующего в таких процессах как память, обучение и внимание. В связи с этой особенностью болезни Альцгеймера психиатры и неврологи используют для лечения ингибиторы ацетилхолинэстеразы, фермента, который разрушает ацетилхолин в синаптической щели. Использование этой группы лекарств увеличивает содержание ацетилхолина в мозге и нормализует состояние пациента [5]. Специалисты рекомендуют совместное назначение мемантина и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для более эффективной борьбы с деменцией при болезни Альцгеймера [6]. При совместном применении этих препаратов происходит воздействие сразу на два механизма развития болезни (рис. 4).

Деменция — это растянутое по времени поражение головного мозга, при котором гибель нейронов происходит медленно. А бывают заболевания, приводящие к быстрому и большому по объему поражению нервной ткани. Эксайтотоксичность — важный компонент повреждения нервных клеток при инсульте. По этой причине при нарушениях мозгового кровообращения применение мемантина может быть оправданно, однако исследования на эту тему только начинаются. В настоящее время есть работы, проведенные на мышах, где показано, что назначение мемантина в дозе 0,2 мг/кг в день уменьшает объем поражения мозга и улучшает прогноз инсульта [7]. Возможно, дальнейшие работы на эту тему позволят усовершенствовать терапию инсультов у людей.

Голоса в голове

Шизофрения — это еще одно заболевание, при котором воздействие на глутаматную систему мозга является новым и перспективным направлением терапии. В настоящее время главной причиной развития шизофрении считают нарушение дофаминовой передачи в мозге. Избыток дофамина в одних частях нервной системы приводит к бреду и галлюцинациям, а недостаток в других — к апатии, подавленности и отсутствию побуждений. Нейролептики — лекарства, блокирующие дофаминовые рецепторы — хорошо справляются с галлюцинациями и бредом, но с другой группой симптомов возникают проблемы. Ограниченность клинического эффекта нейролептиков указывает на то, что в развитие шизофрении могут быть вовлечены другие нейромедиаторные системы.

Если глутаматная система задействована при шизофрении, то можно проверить это даже на здоровых людях. Если здоровым испытуемым вводить препараты, блокирующие действие глутамата (кетамин, амфетамин), то у них развиваются симптомы шизофрении [8]. Введение кетамина больным шизофренией приводило к повторному возникновению психоза с повторением типичных для пациента симптомов, то есть кетамин вызывал не «просто психоз», а возвращал галлюцинации и бред, которые были раньше [9]. Это противоречие двух гипотез усложняет и без того непростую картину нейробиологических основ шизофрении. Психотическую симптоматику при введении кетамина можно объяснить его способностью влиять и на дофаминовые рецепторы. Другим объяснением может быть то, что дофаминовые и глутаматные нейроны способны оказывать влияние на полосатое тело. Эта часть мозга активно задействована в «производстве» галлюцинаций [10].

Самые частые галлюцинации у пациентов с шизофренией — слуховые: больной слышит «голоса» в своей голове. Голос может ругать, комментировать происходящее вокруг, в том числе и действия пациента. У одной из моих пациенток «голоса» читали вывески магазинов на улице, где она шла; другая услышала, как голос произнес: «Получишь пенсию, и пойдем в кафе». В настоящее время существует теория, объясняющая возникновение таких голосов. Представим, что пациент идет по улице. Он видит вывеску, а мозг автоматически «прочитывает» ее. При повышенной активности в височной доле, отвечающей за слуховое восприятие, у пациента возникают слуховые ощущения. Они могли бы подавляться за счет нормальной работы участков лобной коры, но этого не происходит из-за снижения их активности (рис. 5). Избыточная активность слуховой коры может быть вызвана гиперфункцией глутаматной (возбуждающей) системы или дефектом ГАМКергических структур, отвечающих за нормальное торможение в мозге человека. Вероятнее всего, недостаточная активность лобной доли в случае шизофрении также связана с нарушением нейромедиаторного баланса. Рассогласованность действий приводит к тому, что человек начинает слышать «голоса», которые явно соотносятся с окружающей обстановкой или передают его мысли. Очень часто свои мысли мы «проговариваем» в голове, что тоже может быть источником «голосов» в мозге человека, больного шизофренией [11].

Читайте также:
Катетеризация мочевого пузыря

Возникновение слуховых галлюцинаций

Рисунок 5. Возникновение слуховых галлюцинаций в мозге пациента с шизофренией. Первичное ощущение от автоматического «прочтения» вывесок или при возникновении мыслей, локализованное в височной коре (1), не подавляется лобной корой (2). Теменная кора (3) улавливает возникший паттерн активности в головном мозге и смещает на него фокус активности. В итоге человек начинает слышать «голос». Рисунок из [12].

На этом наше путешествие в мир нейромедиаторов закончено. Мы познакомились с мотивирующим дофамином, успокаивающей γ-аминомасляной кислотой и еще четырьмя героями нашего мозга. Интересуйтесь своим мозгом — потому что, как гласит название книги Дика Свааба, мы — это наш мозг.

Аминокислотный синтез

микробный синтез аминокислот

Аминокислоты — органические биологически важные соединения, в молекуле которых одновременно содержатся карбоксильные (-СООН) и аминные группы (-NH2) , и имеющие боковую цепь, специфичную для каждой аминокислоты. Ключевые элементы аминокислот – углерод (C), водород (H), кислород (O) и азот (N). Прочие элементы находятся в боковой цепи определенных аминокислот.

Как известно, пробиотические микроорганизмы (бактерии) синтезируют различные биологически активные вещества: ранее проведенными исследованиями было установлено, что в микробной биомассе пробиотических культур (бифидобактерий и пропионовокислых бактерий), а также в отработанной культуральной жидкости содержатся антимутагенные вещества , ферменты, витамины группы В , короткоцепочечные жирные кислоты и аминокислоты. Отмечено, например, что пропионовокислые бактерии характеризуются очень хорошо развитой биосинтетической способностью и как представители прокариот способны синтезировать все аминокислоты, входящие в состав клеточных белков.

Одной из важнейших функций аминокислот является их участие в синтезе белков, выполняющих каталитические, регуляторные, запасные, структурные, транспортные, защитные и другие функции. Иными словами, пробиотические микроорганизмы играют огромную роль в процессах белкового синтеза и потому являются весьма ценными источиками аминокислот, ферментов и т.п. К слову, природные аминокислоты являются, как правило, оптически активными L – и D ­формами, которые трудно разделить, вот почему микробный синтез является ныне основным и экономически выгодным в промышленности.

ПОЛУЧЕНИЕ АМИНОКИСЛОТ . Существует четыре промышленных метода получения аминокислот: 1) экстракция из гидролизата белка; 2) химический синтез; 3) биотрансформация соединений-предшественников в ферментере или клеточном реакторе; 4) микробная ферментация.

Успех промышленного получения аминокислот объясняется тем, что химический синтез соединений-предшественников относительно дешев. Кроме того, для производства практически всех протеиногенных аминокислот разработаны методы ферментации, и имеются штаммы, позволяющие получать большие количества продукта. Во многих случаях такой подход экономически оправдан. Широко используются штаммы, усовершенствованные методами генетической инженерии. К настоящему времени закончено секвенирование генома Corynebacterium glutamicum. Полученная генетическая информация поможет ускорить создание новых высокопродуктивных штаммов. Во многих случаях уже клонированы целые опероны, ответственные за биосинтез аминокислот. Изучаются возможности управления обменом веществ клетки методами так называемой метаболической инженерии.

Для более детального рассмотрения темы промышленного интеза аминокислот следует перейти по кнопке-ссылке:

Стоит особенно отметить, что пропионовокислые бактерии могут синтезировать все аминокислоты за счет ассимиляции азота (NH4)2SO4. Б ифидобактерии , также отличаются образованием данных органических соедиинений. В частности, бифидобактерии выделяются синтезом триптофана, который является биологическим прекурсором серотонина (из которого затем может синтезироваться мелатонин) и ниацина (витамина PP или B3) — водорастворимого витамина, участвующего во многих окислительно-восстановительных реакциях, образовании ферментов, обмене липидов и углеводов в живых клетках.

Одним из примеров практического использования способности пробиотических бактерий к аминокислотному (белковому) синтезу , является использование их заквасок в пищевой промышленности, что позволяет получать продукты сбалансированные по аминокислотному составу. Например, при использовании бифидо- и пропионовокислых бактерий в производстве сырокопченых колбас , происходит значительное накопление в продуктах свободных аминокислот, а сумма незаменимых аминокислот становится выше на 29%. Преимущественное накопление глицина, глютаминовой кислоты, валина, фенилаланина, тирозина, лейцина, изолейцина отражает специфическое совместное воздействие на белки и пептиды тканевых эндопептидаз и экзопептидаз, а также биосинтез белков пропионовокислыми бактериями.

Нашли свое применение пробиоти ки и в сельском хозяйстве. Использование бактерий в качестве продуцента белкового корма является более эффективным, так как бактерии образуют до 75% белка по массе, в то время как дрожжи – не более 60%. Например, использование штаммов Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii, для приготовления белкового корма не требует расхода воздуха и энергозатрат на его подачу, так как данные штаммы пропионовокислых бактерий являются анаэробами. Штаммы обладают широким спектром антимикробного действия, что исключает развитие посторонней микрофлоры в процессе биосинтеза и поэтому не требуется наличие специального оборудования для соблюдения условий стерильности. Возможность утилизации разнообразных отходов отраслей промышленности, использующих природное сырье, при наращивании биомассы штаммов ПКБ с целью приготовления белкового корма решает также экологические проблемы предприятий.

АМИНОКИСЛОТЫ, СИНТЕЗИРУЕМЫЕ БИФИДОБАКТЕРИЯМИ И ПРОПИОНОВОКИСЛЫМИ БАКТИЕРИЯМИ

Первичная структура — последовательность аминокислотных остатков в полипептидной цепи.

БИФИДОБАКТЕРИИ

также образуют из неорганических азотистых соединений незаменимые аминокислоты, в частности – аланин , валин , аспарагин , синтезируют триптофан .

ПИЩЕВАЯ ЦЕННОСТЬ АМИНОКИСЛОТ

Все эти биосинтезирующие функции бактерий открывают огромные возможности в сфере создания продуктов функционального питания. В современных условиях неблагоприятной экологии и снижения качества питания, с пособность бактерий к синтезу практически важных веществ (аминокислот, различных белковых соединений, витаминов, короткоцепочечных жирных кислот, полисахаридов и т.п.), является одним из перспективных инструментов в решени вопросов профилактики и лечения алиментарных заболеваний.

ТРИПТОФАН ЛИЗИН МЕТИОНИН
На заметку: Цветовое обозначение атомов соединений на схемах аминокислот: N (азот) – синий, С (углерод) черный, О (кислород) – красный, H (водород) – белый, S (сера) – желтый (см. серусодержащий метиони н)

Известно более 200 природных аминокислот, из них только 20 входят в состав белков. Эти аминокислоты называют протеиногенными — строящими белки. В организме человека наряду с протеиногенными аминокислотами можно найти и другие, которые играют иную роль, например, орнитин, β-аланин, таурин и др. Но в данном разделе мы рассмотрим лишь свойства 20-ти стандартных (протеиногенных заменимых и незаменимых аминокислот), участвующих в биосинтезе белка , а также некоторых других, синтезируемых указанными выше пробиотическими микроорганизмами. Как известно, в виде белков аминокислоты являются вторым (после воды) компонентом мышц, клеток и других тканей человеческого организма. Аминокислоты играют решающую роль в таких процессах, как транспорт нейротрансмиттеров и биосинтезе.

Читайте также:
Биопсия – что это такое? Виды, показания, как проводится

Для тех кто хочет получить общее представление или освежить память об основных понятиях, касающихся аминокислот и синтезе белка из аминокислот, а также о роли аминокислот в питании человека, предлагаем перейти по ссылкам:

КЛАССИФИКАЦИЯ АМИНОКИСЛОТ ПО ЗАМЕНИМЫМ И НЕЗАМЕНИМЫМ

Заменимые аминокислоты – это аминокислоты, поступающие в организм человека с белковой пищей, либо образующиеся в организме из иных аминокислот.

Незаменимые аминокислоты – это аминокислоты, которые не могут быть получены в организме человека с помощью биосинтеза, поэтому должны постоянно поступать в виде пищевых белков. Их отсутствие в организме приводит к явлениям, угрожающим жизни.

Незаменимыми аминокислотами для взрослого здорового человека являются аминокислоты фенилаланин , триптофан , треонин , метионин , лизин , лейцин , изолейцин и валин ; Для детей, дополнительно, гистидин и аргинин .

Классификация аминокислот на заменимые и незаменимые содержит ряд исключений:

  • Заменимый гистидин, синтезирующийся в организме человека, должен поступать с белковой пищей, так как его производство недостаточно для нормального поддержания здоровья;
  • Заменимый аргинин вследствие ряда особенностей его метаболизма, при некоторых физиологических состояниях организма может быть приравнен к незаменимым;
  • Тирозин можно считать заменимой аминокислотой лишь при условии достаточного поступления фенилаланина. У больных фенилкетонурией тирозин становится незаменимой аминокислотой.

Потребность в аминокислотах и белке

потребность в белковой пище

Потребность в незаменимых аминокислотах

Существуют стандарты сбалансированности незаменимых аминокислот (НАК), разработанные с учетом возрастных данных. Для взрослого человека (г/сутки): триптофана – 1, лейцина 4—6, изолейцина 3—4, валина 3—4, треонина 2—3, лизина 3—5, метионина 2—4, фенилаланина 2—4, гистидина 1,5—2.

Таблица 1. Международные рекомендации по суточной потребности детей в аминокислотах*

Чем полезна глутаминовая кислота?

Когда пить глутаминовую кислоту?

Организм человека – это огромный механизм, для которого характерна продуманная и слаженная работа всех органов и систем. Большинство ценных веществ поступает в тело с пищей или вырабатывается им самостоятельно, поэтому не требует лекарственной компенсации.

Глутаминовая кислота – это вещество, относящееся к нейромедиаторным аминокислотам. Оно присутствует в белках серого и белого вещества головного мозга, а в свободной форме составляет 1/3 всех аминокислот в сыворотке крови. Относится к условно незаменимым аминокислотам и отвечает за ряд важнейших функций в организме. В норме человеку не требуется дополнительный прием препарата глутаминовой кислоты, но в состояниях, сопровождаемых ее дефицитом, врач может назначить прием вещества в синтетической форме.

Формула и действие глутаминовой кислоты

Иное наименование глутаминовой кислоты – 2-аминопентандиовая кислота. Ее формула C5H9NO4. Главная функция вещества заключается в способности регулировать и поддерживать нормальный мозговой метаболизм.

  • участие в окислительно-восстановительных процессах;
  • передача импульсов к центральной нервной системе (нейротрансмиттерное действие);
  • активация азотистого обмена;
  • обезвреживание и выведение аммиака;
  • стимуляция дыхательной цепи митохондрий;
  • нормализация белкового и углеводного обмена;
  • участие в синтезе незаменимых аминокислот;
  • предотвращение гипоксии (кислородного голодания);
  • оптимизация функционального состояния нервной и эндокринной системы;
  • перенос и поддержание необходимой концентрации ионов калия в головном мозге;
  • регулирование показателей гликолиза в тканях и крови;
  • защита печени (гепатопротекторное действие);
  • защита и восстановление целостности слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта;
  • частичное угнетение секреторной функции желудка.

Дополнительный прием глутаминовой кислоты назначают в состояниях, связанных с дефицитом ее естественной продукции.

Для чего организму нужна глутаминовая кислота?

Недостаточность глутаминовой кислоты в организме нарушает множество процессов, связанных с функционированием органов и систем.

  • раннее поседение волос (до 30 лет);
  • снижение иммунитета и частые респираторные инфекции;
  • преждевременное старение кожи;
  • апатия;
  • снижение настроения и работоспособности;
  • нарушения функционирования центральной и вегетативной нервной системы (в том числе, развитие склероза и нейроциркуляторной дистонии);
  • депрессии и депрессивные расстройства;
  • нарушения работы пищеварительной системы;
  • эпилепсия.
  • сгущение крови и развитие склонности к тромбообразованию;
  • головные боли;
  • снижение уровня гемоглобина в крови;
  • дисфункции печени;
  • тошнота;
  • заболевания почек;
  • снижение остроты зрения;
  • глаукома;
  • болезнь Альцгеймера.

По этой причине принимать глутаминовую кислоту без конкретных показаний нежелательно, особенно злоупотребляя дозировками.

Глутаминовая кислота для спортсменов

Профессиональным спортсменам и любителям назначают глутаминовую кислоту с целью повышения работоспособности. В спортивной среде считается, что вещество способно оказывать анаболизирующее и детоксикационное действие. Также доказано, что глутаминовая кислота способствует ускоренному восстановлению после тяжелых тренировок и соревнований.

Чем поможет глутаминовая кислота женщинам?

Недостаточное содержание глутаминовой кислоты негативно сказывается на внешности. Оно сопровождается быстрым увяданием кожи и ранней сединой. Ее дефицит также способен провоцировать нарушения менструальной функции и задержки полового развития у девочек-подростков.

Иногда глутаминовую кислоту назначают женщинам, планирующим беременность. Прием вещества может быть актуальным и во время беременности, особенно если женщина страдает токсикозом.

Чем поможет глутаминовая кислота мужчинам?

Глутаминовая кислота активирует продукцию гормона роста, что может быть полезно мужчинам, наращивающим мышечную массу. Она также полезна во время стрессов и соматических заболеваний. Вещество полезно принимать мужчинам в послеоперационном и посттравматическом периоде.

Польза и вред глутаминовой кислоты

Что касается дополнительного приема глутаминовой кислоты, он противопоказан при следующих патологиях:

  • тяжелые формы почечной и печеночной недостаточности;
  • лихорадка;
  • анемия;
  • гипервозбудимость;
  • угнетение костномозгового кроветворения;
  • язва желудка или двенадцатиперстной кишки;
  • нефротический синдром;
  • психические заболевания с бурным и активным течением;
  • ожирение любой этиологии и степени тяжести.

Глутаминовую кислоту нельзя принимать в детском и подростковом возрасте (младше 18 лет), а также при индивидуальной непереносимости любого компонента таблеток.

  • диарея;
  • рвота;
  • повышенная возбудимость;
  • боли в животе;
  • аллергические реакции;
  • снижение концентрации гемоглобина в крови;
  • лейкопения;
  • раздражение слизистых оболочек;
  • трещины на губах и в уголках рта.

Принимать препарат важно в соответствии с назначением врача, не злоупотребляя дозировками и продолжительностью приема.

Где содержится глутаминовая кислота?

  • зеленый горошек,
  • томаты,
  • кукуруза,
  • мясо утки,
  • шпинат.

Сбалансированный рацион поможет избежать дополнительного приема глутаминовой кислоты и других полезных веществ.

Читайте также:
Повышенная альфа-амилаза в крови - причины и лечение

Как принимать глутаминовую кислоту?

Глутаминовую кислоту принимают в количестве 1 грамм 2-3 раза в сутки. Продолжительность курса лечения варьируется от 1 до 12 месяцев, в зависимости от исходного состояния организма и конкретных показаний.

В чем разница между глутаминовой кислотой и глутамином?

Глутамин относится к стандартным аминокислотам, из которого состоит белок. Глутаминовая кислота является производным глутамина – то есть, его гидролизатом.

Глутаминовая кислота не просто полезна, а необходима организму для нормального функционирования. Некоторые врачи считают ее заменимой, другие – условно незаменимой. Так или иначе, вещество вырабатывается в организме самостоятельно, и в подавляющем большинстве случаев не требует искусственного восполнения. По этой причине назначать себе препарат самостоятельно не рекомендовано: избыток вещества ничем не полезнее его недостатка. Относитесь к здоровью ответственно и воздержитесь от самолечения, чтобы прием «безобидного» препарата не обернулся плачевными последствиями.

Антиконвульсанты: классификация и механизмы действия

Антиконвульсанты: классификация и механизмы действия

× Close

Антиконвульсанты: классификация и механизмы действия

о современному определению Международной противоэпилептической лиги и Между­народного бюро по эпилепсии 2005 г. (ILAE, IBE, 2005), «эпилепсия — это расстройство (заболевание) головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к генерации (развитию) эпилептических припадков, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния». Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы. Во всем мире распространенность эпилепсии составляет 4–10/1000 человек, что соответствует 0,5–1,0 % в популяции. [1]

В Международной классификации эпилептических припадков выделяют два основных вида: генерализованные и парциальные. К генерализованным относятся тонико-клонические, тонические, клонические, миоклонические припадки и абсансы; к парциальным — простые, сложные и вторично-генерализованные. Однако большое разнообразие припадков не всегда позволяет отнести их к одному из этих видов приступов, поэтому выделена еще одна рубрика — «неклассифицированные» припадки, к которым относят 9–15 % припадков. [2] В настоящее время для дифференцирования приступов пользуются классификацией, принятой в 1981 году в Киото, Япония. Умение правильно дифференцировать приступы — необходимый компонент рационального подбора противосудорожной терапии.

Классификация форм эпилепсии весьма обширна, однако глобально можно разделить всю эпилепсию в соответствии с этиологией на:

1. Идиопатическую (генетическая (наследственная) предрасположенность при отсутствии других возможных причин заболевания); [3]

2. Симптоматическую (причиной развития заболевания становится повреждение головного мозга вследствие различных факторов, действующих во время беременности и после родов: пороки развития головного мозга (преимущественно пороки развития коры большого мозга — кортикальные дисплазии); внутриутробные инфекции; хромосомные синдромы; наследственные болезни обмена веществ; гипоксически-ишемическое поражение мозга в перинатальном периоде (во время родов, в последние недели беременности, в первую неделю жизни ребенка); инфекционные заболевания нервной системы (менингиты, менингоэнцефалиты); черепно-мозговая травма; опухоли, дегенеративные заболевания нервной системы); [3]

3. Криптогенную (эпилептические синдромы, этиология которых неизвестна или неясна. Само слово «криптогенный» переводится как тайный, скрытый. Данные синдромы еще не удовлетворяют требованиям идиопатической разновидности, однако они не могут быть причислены и к симптоматической эпилепсии).

Механизм действия противосудорожных препаратов (антиконвульсантов) до конца не изучен. Во многом это объясняется недостаточной изученностью эпилепсии как таковой, поскольку зачастую причину судорожных приступов выяснить не удается.
Важное значение в развитии эпилептогенной активности головного мозга имеет нарушение баланса между тормозными (ГАМК, глицин) и возбуждающими нейромедиаторами (глутамат, аспартат). Для возбуждающих аминокислот имеются специфические рецепторы в головном мозге — NMDA- и АМРА-рецепторы, связанные в нейронах с быстрыми натриевыми каналами. Установлено, что содержание глутамата в тканях мозга в области эпилептогенного очага увеличено. Вместе с тем, содержание ГАМК в тканях мозга больных эпилепсией понижено. [4]

Классифицируют противоэпилептические средства, обычно, исходя из их применения при определенных формах эпилепсии: [4]

I. Генерализованные формы эпилепсии
– Большие судорожные припадки (grand mal; тонико-клонические судороги):
Натрия вальпроат. Ламотриджин, Дифенин, Топирамат,
Карбамазепин, Фенобарбитал, Гексамидин.
– Эпилептический статус:
Диазепам, Клоназепам, Дифенин-натрий,
Лоразепам, Фенобарбитал-натрий, Средства для наркоза.
– Малые приступы эпилепсии (petit mal; absense epilepsia):
Этосуксимид, Клоназепам, Триметин,
Натрия вальпроат, Ламотриджин.
– Миоклонус-эпилепсия:
Клоназепам, Натрия вальпроат, Ламотриджин.

II. Фокальные (парциальные) формы эпилепсии
Карбамазепин, Ламотриджин, Клоназепам, Тиагабин,
Натрия вальпроат, Фенобарбитал, Топирамат, Вигабатрин,
Дифенин, Гексамидин, Габапентин.

Также существует классификация по “поколениям” препаратов:
I — Антиконвульсанты 1-го поколения
Фенобарбитал, Фенитоин, Карбамазепин,
Вальпроевая кислота, Этосуксимид.
II — Антиконвульсанты 2-го поколения
Фелбамат, Габапентин, Ламотриджин, Топирамат, Тиагабин,
Окскарбазепин, Леветирацетам, Зонизамид, Клобазам, Вигабатрин.
III — Антиконвульсанты 3-го поколения (новейшие, многие в стадии клинического исследования)
Бриварацетам, Валроцемид, Ганаксолон, Караберсат, Карисбамат, Лакосамид, Лозигамон, Прегабалин, Ремацемид, Ретигабин, Руфинамид, Сафинамид, Селетрацетам, Соретолид, Стирипентол, Талампанел, Флуорофелбамат, Фосфенитоин, Эсликарбазепин, DP- вальпроевая кислота.
В настоящем посте будут рассматриваться основные препараты I и II поколений.

Кроме того, классифицировать противоэпилептические средства можно исходя из принципов их действия:

Рисунок 1. | Сайты действия различных препаратов на метаболизм ГАМК

I. Средства, блокирующие натриевые каналы:
Дифенин, Ламотриджин, Топирамат,
Карбамазепин, Натрия вальпроат.

II. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа:
Этосуксимид, Триметин, Натрия вальпроат.

III. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему:
1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК-А-рецепторам Бензодиазепины, Фенобарбитал, Диазепам, Лоразепам, Клоназепам, Топирамат.
2. Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации
Натрия вальпроат
3. Средства, препятствующие инактивации ГАМК
Вигабатрин
4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК
Тиагабин

IV. Средства, понижающие активность глутаматергической системы:
1. Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний
Ламотриджин
2. Средства, блокирующие глутаматные (АМPА) рецепторы
Топирамат

Блокаторы натриевых каналов

Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) является производным иминостильбена. Противосудорожное действие препарата обусловлено тем, что он блокирует натриевые каналы мембран нервных клеток и снижает способность нейронов поддерживать высокочастотную импульсацию, типичную для эпилептогенной активности; блокирует пресинаптические натриевые каналы и препятствует высвобождению медиатора. Препарат метаболизируется в печени, повышает скорость собственного метаболизма за счет индукции микросомальных ферментов печени. Один из метаболитов — карбамазепин-10,11-эпоксид — обладает противосудорожной, ан­тидепрессивной и антиневралгической активностью. Выводится в основном почками (более 70 %). Побочные эффекты: потеря аппетита, тошнота, головная боль, сонливость, атаксия; нарушение аккомодации; диплопия, нарушения сердечного ритма, гипонатриемия, гипокальциемия, гепатит, аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (требуется контроль картины крови). Существует риск развития тератогенного действия. Карбамазепин повышает скорость метаболизма, вследствие чего снижает в крови концентрацию некоторых лекарственных веществ, в том числе, противоэпилептических препаратов (клоназепама, ламотриджина, натрия вальпроата, этосуксимида и др.).

Читайте также:
Рентген грудной клетки: сердце, легкие, кости

Фенитоин (Дифенин) является производным гидантоина. Противосудорожное действие: блокада натриевых каналов; уменьшение вхождения в нейроны ионов натрия; нарушение генерации и распространения высокочастотных разрядов; снижение возбудимости нейронов, препятствие их активации при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага. Для предупреждения судорожных припадков фенитоин назначают внутрь в виде таблеток. Фенитоин-натрий применяют для купирования эпилептического статуса, вводят внутривенно.
Фенитоин интенсивно связывается с белками плазмы крови (на 90 %). Метаболизируется в печени, основной неактивный метаболит — 5-(п-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин — подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов. Побочные эффекты: головокружение, возбуждение, тошнота, рвота, тремор, нистагм, атаксия, диплопия, гирсутизм; гиперплазия десен (особенно у молодых людей), снижение уровня фолатов и мегалобластная анемия, остеомаляция (связано с нарушением метаболизма витамина D), аллергические реакции и др. Отмечено тератогенное действие. Вызывает индукцию микросомальных ферментов в печени и таким образом ускоряет метаболизм ряда лекарственных веществ (кортикостероиды, эстрогены, теофиллин), повышает их концентрацию в крови.

Ламотриджин (Ламиктал) блокирует натриевые каналы мембран нейронов, а также уменьшает выделение глутамата из пресинаптических окончаний (что связывают с блокадой натриевых каналов пресинаптических мембран). Побочные эффекты: сонливость, диплопия, головная боль, атаксия, тремор, тошнота, кожные высыпания. [5]

Блокаторы кальциевых каналов Т-типа

Этосуксимид (Суксилеп) относится к химическому классу сукцинимидов, которые являются производными янтарной кислоты. Противосудорожное действие: блокирует кальциевые каналы Т-типа, участвующие в развитии эпилептической активности в таламокортикальной области. Является препаратом выбора для лечения абсансов. Метаболизируется в печени. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов и около 20 % от введенной дозы — в неизмененном виде. Побочные эффекты: тошнота, рвота, дискинезия; головная боль, сонливость нарушения сна, снижение психической активности, состояние тревоги, аллергические реакции; редко — лейкопения, агранулоцитоз.

Механизм действия некоторых противоэпилептических средств включает несколько компонентов и не установлено, какой из них является преоб­ладающим, вследствие чего эти препараты трудно отнести к одной из вышепри­веденных групп. К таким препаратам можно отнести вальпроевую кислоту, топирамат.

Вальпроевая кислота (Ацедипрол, Апилепсин, Депакин) применяется также в виде вальпроата натрия. Противосудорожное действие: 1) блокирует натриевые каналы нейронов и снижает возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге; 2) ингибирует фермент, метаболизирующий ГАМК (ГАМК-трансаминаза) + повышает активность фермента, который участвует в синтезе ГАМК (глутаматдекарбоксилаза); увеличивает содержание ГАМК в тканях головного мозга; 3) блокирует кальциевые каналы. Выводится главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой или в виде продуктов окисления. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке, атаксия, тремор, кожные аллергические реакции, диплопия, нистагм, анемия, тромбоцитопения, ухудшение свертываемости крови, сонливость. Препарат противопо­казан при нарушении функции печени и поджелудочной железы.

Топирамат (Топамакс) обладает сложным, до конца не выясненным механизмом действия. Он блокирует натриевые каналы, а также увеличивает действие ГАМК на ГАМК-А-рецепторы. Снижает активность рецепторов возбуждающих аминокислот (предположительно, каинатных). Препарат используется для дополнительной терапии парциальных и генерализованных тонико-клонических судорог в сочетании с другими противоэпилептическими средствами. Побочные эффекты: сонливость, заторможенность, снижение аппетита (анорексия), диплопия, атаксия, тремор, тошнота. [5]

Средства, повышающие ГАМК-ергическую активность

Фенобарбитал (Люминал) взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМК-А-рецепторном комплексе и, вызывая аллостерическую регуляцию ГАМК-А-рецептора, повышает его чувствительность к ГАМК. При этом увеличивается открытие хлор­ных каналов, связанных с ГАМК-А-рецептором, — больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку и развивается гиперполяризация мембраны, что приводит к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Кроме того, полагают, что фенобарбитал, взаимодействуя с мембраной нейрона, вызывает изменение ее проницаемости и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также проявляет антагонизм в отношении глутамата. Метаболизируется в печени; неактивный метаболит (4-оксифенобарбитал) выделяется почками в виде глюкуронида, около 25 % — в неизмененном виде.
Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощу­щение разбитости, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм лекарственных веществ, в том числе ускоряется метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Бензодиазепины (Клоназепам) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы ГАМК-А-рецепторного комплекса; повышается чувствительность ГАМК-А-рецепторов к ГАМК и происходит увеличение частоты открытия хлорных каналов, стимулируется поступление в клетку большего числа отрицательно заряженных ионов хлора, следствием чего является гиперполяризация нейрональной мембраны и усиление тормозных эффектов ГАМК. Побочные эффекты: усталость, головокружение, нарушение координации движений, мышечная слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления и поведения, аллергические реакции (кожная сыпь). При длительном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение дыхания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия. Вигабатрин (Сабрил) является структурным аналогом ГАМК и необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, разрушающую ГАМК. Увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Вигабатрин обладает широким спектром противосудорожного действия, используется для профилактики больших судорожных припадков, эф­фективен при парциальных судорогах.

Габапентин (Нейронтин) создавался как липофильный структурный аналог ГАМК для стимуляции ГАМКА-рецепторов в головном мозге. Однако ГАМК-миметической активностью не обладает, но оказывает противосудорожное дей­ствие. Механизм действия не ясен, предполагается, что препарат способствует высвобождению ГАМК, не исключена возможность блокады транспортных сис­тем возбуждающих аминокислот. Габапентин применяют как дополнение при ле­чении парциальных судорог. Препарат эффективен при нейропатических болях. Побочные эффекты: сонливость, головокружение, атаксия, тремор, головная боль.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: